【工具】DGCSG针对单细胞 RNA 测序数据的可微分图聚类与结构分组方法-拓冰建站

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- 介绍
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介绍

将细胞划分成不同的亚群是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据分析中最为关键的任务之一，它为细胞层面的生物学研究提供了支持。随着图神经网络的发展，深度图聚类方法通过模拟细胞之间的拓扑关系取得了出色的性能。然而，现有的方法依赖于细胞节点及其相邻节点来获取细胞特征表示，这忽略了 scRNA-seq 数据中隐藏的图聚类结构。此外，如何弥合细胞节点特征与其结构信息之间的差异仍然是一个极具挑战性的问题。

在此，我们提出了一种针对单细胞 RNA 测序数据的新型可微图聚类与结构分组方法（DGCSG），该方法通过设计一个可微聚类机制将图聚类信息融入深度图聚类模型中，以学习适合聚类的表示形式。首先，设计了一个交互模块，以分层方式将自编码器（AE）学习到的节点表示动态地传递到图注意力自编码器（GATE）中。然后，为了表征图聚类信息，提出了一种可微聚类机制，通过谱松弛将 K 路归一化割从离散优化问题转换为可微学习目标，该机制通过为同一图聚类中的节点分配更多的注意力分数来共同优化 GATE。最后，提出了一种解耦的自监督优化方法，该方法在交互模块中指导 AE 和 GATE 的表示学习。在 14 个单细胞 RNA 测序基准上的广泛评估验证了 DGCSG 优于当前最先进的基线方法。

Clustering cells into subpopulations is one of the most crucial tasks in single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data analysis, which provides support for biological research at cellular level. With the development of graph neural networks, deep graph clustering approaches have achieved excellent performance by modeling the topological relationships between cells. However, existing approaches rely on cell node and its neighbors to obtain the cell feature representation, which ignore the graph cluster structure hidden in scRNA-seq data. Besides, how to bridge the heterogeneous gap between cell node feature and its structural information remains a highly challenging problem.

Here, we propose a novel differentiable graph clustering with structural grouping (DGCSG) for scRNA-seq data, which incorporates graph cluster information into deep graph clustering model by designing a differentiable clustering mechanism to learn clustering-friendly representation. Firstly, an interactive module is devised to dynamically transfer node representations learned by autoencoder (AE) to graph attention autoencoder (GATE) in layer-by-layer manner. Then, to characterize graph cluster information, a differentiable clustering mechanism is proposed to transform K-way normalized cuts from a discrete optimization problem into differentiable learning objective through spectral relaxation, which jointly optimizes the GATE by allocating more attention scores to nodes in the same graph cluster. Finally, a decoupled self-supervised optimization is proposed, which guides the representation learning of AE and GATE in the interactive module. Extensive evaluations on 14 scRNA-seq benchmarks verify the superiority of DGCSG compared with state-of-the-art baselines.

由于高通量测序技术的创新，大量单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据得以生成，这些数据为在细胞层面测量转录基因表达提供了支持。基于高通量测序信息，细胞类型发现已成为各种复杂生物学任务的基础，例如药物发现（Tan 等人，2024 年）、疾病诊断（Khan 等人，2024 年）以及癌症研究（Marot-Lassauzaie 等人，2024 年；Tirosh 和 Suva，2024 年）。然而，技术和生物学因素导致 scRNA-seq 数据呈现出复杂特征，如高维度、显著稀疏性和大量噪声（Angerer 等人，2017 年）。这些特征使得从大规模数据中准确发现细胞类型变得极具挑战性。
为解决上述细胞类型识别的难题，人们提出了多种传统的聚类方法，旨在根据基因表达模式将未标记的单细胞 RNA 测序数据划分成具有生物学意义的细胞簇。例如，Wang 等人（2017 年）通过多核学习来学习细胞相似性度量。Kiselev 等人（2017 年）和 Žurauskienė 及 Yau（2016 年）基于主成分分析将高维基因表达数据投影到低维特征空间。Xu 等人（2023 年）提供了一个单细胞聚类工具，通过随机森林来识别重要基因。然而，这些传统的聚类方法在精确模拟单细胞 RNA 测序数据的非线性特征方面遇到了挑战，因为它们基于线性嵌入的客观函数进行操作。
近年来，众多深度单细胞 RNA 测序聚类方法应运而生，旨在从单细胞 RNA 测序数据中学习具有区分性的特征表示。其中，最流行的深度聚类框架之一便是自动编码器（AE）。例如，作为一项开创性工作，Eraslan 等人（2019 年）设计了一种深度计数自动编码器（DCA）模型，该模型将典型的自动编码器应用于对单细胞 RNA 测序数据进行去噪处理。受到 DCA 的启发，Tian 等人（2019 年）开发了一种 scDeepCluster 模型，通过零膨胀负二项式（ZINB）损失来学习细胞特征。Li 等人（2020 年）利用堆叠自动编码器来迭代学习单细胞 RNA 测序数据的细胞表示和聚类分配。此外，还有一些方法将自动编码器与传统聚类模型相结合，以提高单细胞 RNA 测序的聚类性能。例如，Chen 等人（2020 年）利用去噪自动编码器对单细胞 RNA 测序数据进行特征描述，然后使用传统的 K 均值算法对学习到的细胞表示进行聚类。近来，基于对比学习的方法被提出，通过构建正样本和负样本对来学习细胞的表示。在表示空间中，这种方法会尽量减少负样本对之间的相似度，同时最大化正样本对之间的相似度。例如，Ciortan 和 Defrance（2021）采用了一种自监督的对比学习框架来学习增强数据的表示，然后对模型学习到的表示进行聚类。Wan 等人（2022）将掩码估计任务与对比学习框架相结合，以促进 AE 学习生成有利于聚类的表示。然而，上述基于 AE 的聚类方法及其变体都忽略了不同细胞之间的类型信息，因此很难捕捉细胞之间的关系。
为了利用细胞类型的统计信息并提高聚类的准确性，一些研究人员采用了图神经网络（GNN）来模拟细胞之间的关系。基于 GNN 的聚类方法首先构建细胞-细胞图，然后从整个图中学习细胞表示。例如，Wang 等人（2021 年）利用 GNN 来聚合细胞-细胞关系，并减少过度丢弃事件对下游分析的影响。Liu 等人（2024a）设计了一个包含 AE 和 GNN 的双通道网络，以融合节点和结构特征。Yu 等人（2022 年）通过结合 ZINB 损失和拓扑自适应图卷积神经网络来学习潜在表示。尽管现有的基于 GNN 的方法在 scRNA-seq 聚类方面取得了显著进展，但它们仍然存在以下局限性：（i）scRNA-seq 数据的高维度、显著稀疏性和大量噪声给构建可靠的图以及准确描述细胞关系带来了挑战。换句话说，不准确的结构信息会破坏聚类性能，因为信息共享模式被破坏了。（ii）图神经网络通常会在相邻细胞之间进行无标识的信息传递。鉴于单细胞 RNA 测序数据中存在固有的噪声，所构建的图中的众多边存在错误连接的情况。因此，有必要采用注意力机制来准确捕捉图结构信息。
注意力机制通过可学习的注意力分数来计算节点关系的重要性，并为这些关系赋予不同的权重。