![OL 河南师范大学范学森＆张新迎＆徐园双：反应条件调控的选择性合成：2-烯基苯胺与环丙烯酮经[5+3]或[5+1]环化高效制备苯并[b]氮杂辛酮或2-烯基喹啉](http://pic.xiahunao.cn/yaotu/OL 河南师范大学范学森＆张新迎＆徐园双：反应条件调控的选择性合成：2-烯基苯胺与环丙烯酮经[5+3]或[5+1]环化高效制备苯并[b]氮杂辛酮或2-烯基喹啉)
一、研究背景与问题八元氮杂环骨架广泛存在于天然生物碱及人工合成化合物中具有蛋白激酶抑制、抗癌、麻醉受体相互作用和杀虫等多种生物活性。此类稠合多环衍生物还因其独特的三维刚性结构可用作配体、功能染料、荧光探针、半导体及光伏材料。然而中等环尺寸的氮杂环的构建因不利的熵效应和焓应变而极具挑战性。另一方面功能化喹啉是最重要的氮杂环化合物之一。其中2-烯基取代喹啉既是多功能合成中间体又具有抗疟、抗利什曼病、哮喘抑制及CysLT1拮抗等广泛药理活性。尽管已有Wittig反应、2-甲基喹啉与醛/亚胺的缩合以及喹啉N-氧化物直接乙烯化等合成策略但开发更简洁、高效、绿色且通用的方法仍是迫切需求。在C−H键活化领域使用自由氨基作为导向基具有独特优势其广泛存在于廉价原料中配位能力强且氨基具有显著亲核性可引发多种后偶联反应。尽管如此烯基C(sp2)−H键的直接官能化相较于芳基C(sp2)−H键仍然是一个难题。已有的研究借助2-烯基苯胺底物利用氨基作为自由基实现烯基C(sp2)−H键官能化但已报道的工作大多聚焦于重氮化合物或亚砜鎓叶立德作为偶联伴侣主要生成六元或五元氮杂环骨架。将偶联伴侣从重氮化合物拓展至环丙烯酮并探索不同条件下选择性合成不同类型杂环产物正是本文致力于解决的核心问题。二、文章亮点条件可控的选择性文章仅通过改变反应条件溶剂、添加剂、温度即可从相同起始原料精准切换合成路径选择性地得到苯并[b]氮杂辛酮product 3[53]环化或2-烯基喹啉product 4[51]环化实现了多样性导向合成。文章首次将环丙烯酮引入2-烯基苯胺的Rh(III)催化C−H键活化反应体系突破了已有工作对重氮化合物/亚砜鎓叶立德的依赖安全性更优。文章实验方法具有优异的原子经济性反应放大至3 mmol规模仍能以中等至良好收率获得目标产物3a53%0.64 g4a40%0.46 g。苯并[b]氮杂辛酮产物3系列3a−3hh和2-烯基喹啉产物4系列4a−4z均展现出良好的底物普适性包容多种供电子/吸电子取代基及不同位置的取代基。苯并[b]氮杂辛酮衍生物对SW-480、HCT-116、HeLa三种人癌细胞株表现出强抑制活性与阳性对照5-FU相当具有良好的先导化合物开发潜力而2-烯基喹啉产物4未显示出显著抗增殖活性。产物可多样化修饰3a和4a可进一步转化为2-氯苯并[b]氮杂辛、3,4,6-三苯基苯并[b]氮杂辛、2-苯甲酰喹啉及多环产物等体现了良好的结构拓展性。三、主要内容反应条件优化作者以1a与2a为模型底物[RhCp*Cl2]2/AgSbF6为催化体系系统筛选了催化剂、溶剂、添加剂及反应温度。关键发现如下催化剂[RhCp*Cl2]2效果最优[CoCp*(CO)I2]、[IrCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2均无效。合成3的最优条件条件A丙酮溶剂 Mn(OAc)21 equiv O2气氛 60°C12 h3a收率62%无4a生成。合成4的最优条件条件BDCE溶剂 H3BO31 equiv 空气 120°C12 h4a收率55%3a仅痕量。无催化剂时反应不发生entry 24证明了Rh(III)催化必不可少。底物适用范围苯并[b]氮杂辛酮product 3系列苯胺环上对位含供电子基Me、OMe或吸电子基OCF3、F、Cl、Br、酯基的底物1均可反应以中等至优秀收率得到3a−3h。邻位2-Me、2-F、间位Me、F取代底物也同样适用3i−3l。R2位为取代苯基、萘基、2-噻吩基及脂肪烷基Me、Et、CF3的底物均兼容3m−3x。环丙烯酮2的适用范围涵盖EDGMe、t-Bu和EWGF取代以及不对称环丙烯酮3hh。2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯胺与环丙烯酮反应收率为82−94%3cc−3gg。2-烯基喹啉product 4系列苯胺环上对位、间位、邻位含Me、OMe、F、Cl、Br、CF3、NO2等取代基的底物均能以[51]环化顺利得到4a−4k。特殊底物苯并二氧戊环胺、萘胺衍生物及R2含取代苯基或甲基的底物也适用4l−4t。2-(环戊-1-烯-1-基)苯胺可生成菲啶衍生物4u。不对称环丙烯酮反应区域选择性给出了单一区域异构体4z。反应机理基于实验机理研究及文献报道提出了两条反应路径的合理机制合成3a的路径[53]条件A/丙酮Rh(III)与1a配体交换生成中间体I经分子内C-亲核进攻给出IIII与2a配位后III在丙酮中发生2a对N−Rh键的迁移插入得到IVβ-碳消除后经还原消除生成3aRh(I)被Mn(OAc)2/O2氧化再生Rh(III)。合成4a的路径[51]条件B/DCEH3BO3共享I−III中间体后在DCE/H3BO3条件下发生2a对C−Rh键的迁移插入得VIβ-碳消除后经脱金属质子化得VIII和Rh(III)VIII发生分子内N-亲核加成得IX最终经芳构化驱动的脱水消除生成4a。两条路径的分叉点在于中间体III中2a的插入方式丙酮中优先N−Rh键插入→3DCE/H3BO3中优先C−Rh键插入→4。放大合成与产物修饰3 mmol规模放大合成3a收率53%0.64 g4a收率40%0.46 g。产物可以进一步转化3a经POCl3得2-氯苯并[b]氮杂辛5经Tf2O/吡啶及热消除得3,4,6-三苯基苯并[b]氮杂辛74a经蓝光氧化裂解得2-苯甲酰喹啉8经Rh(III)催化与二苯乙炔反应得多环产物9。抗癌活性作者以5-FU为阳性对照对三种人癌细胞株SW-480、HCT-116、HeLa进行评价。大多数苯并[b]氮杂辛酮衍生物表现出显著抑制活性IC50值与5-FU接近具有进一步研究潜力。代表性数据3u对SW-480的IC50为6.96 μM5-FU9.70 μM3ee对HeLa和HCT-116的IC50分别为9.99 μM和10.43 μM5-FU10.65 μM和7.49 μM。2-烯基喹啉产物4在本研究的细胞毒性检测中未显示出显著活性。总结本文发展了一种条件可控的选择性合成策略通过C−H键活化引发的形式[53]或[51]环化反应实现了2-烯基苯胺与环丙烯酮的选择性偶联分别高效合成苯并[b]氮杂辛酮或2-烯基喹啉两类高价值N-杂环骨架。该方法底物易得、反应路径新颖独特所得苯并[b]氮杂辛酮衍生物具有与阳性对照5-FU相当的显著抗癌活性且反应原子经济性优异易于放大未来在相关领域具有广泛的应用前景。文章链接https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01518
一、研究背景与问题八元氮杂环骨架广泛存在于天然生物碱及人工合成化合物中具有蛋白激酶抑制、抗癌、麻醉受体相互作用和杀虫等多种生物活性。此类稠合多环衍生物还因其独特的三维刚性结构可用作配体、功能染料、荧光探针、半导体及光伏材料。然而中等环尺寸的氮杂环的构建因不利的熵效应和焓应变而极具挑战性。另一方面功能化喹啉是最重要的氮杂环化合物之一。其中2-烯基取代喹啉既是多功能合成中间体又具有抗疟、抗利什曼病、哮喘抑制及CysLT1拮抗等广泛药理活性。尽管已有Wittig反应、2-甲基喹啉与醛/亚胺的缩合以及喹啉N-氧化物直接乙烯化等合成策略但开发更简洁、高效、绿色且通用的方法仍是迫切需求。在C−H键活化领域使用自由氨基作为导向基具有独特优势其广泛存在于廉价原料中配位能力强且氨基具有显著亲核性可引发多种后偶联反应。尽管如此烯基C(sp2)−H键的直接官能化相较于芳基C(sp2)−H键仍然是一个难题。已有的研究借助2-烯基苯胺底物利用氨基作为自由基实现烯基C(sp2)−H键官能化但已报道的工作大多聚焦于重氮化合物或亚砜鎓叶立德作为偶联伴侣主要生成六元或五元氮杂环骨架。将偶联伴侣从重氮化合物拓展至环丙烯酮并探索不同条件下选择性合成不同类型杂环产物正是本文致力于解决的核心问题。二、文章亮点条件可控的选择性文章仅通过改变反应条件溶剂、添加剂、温度即可从相同起始原料精准切换合成路径选择性地得到苯并[b]氮杂辛酮product 3[53]环化或2-烯基喹啉product 4[51]环化实现了多样性导向合成。文章首次将环丙烯酮引入2-烯基苯胺的Rh(III)催化C−H键活化反应体系突破了已有工作对重氮化合物/亚砜鎓叶立德的依赖安全性更优。文章实验方法具有优异的原子经济性反应放大至3 mmol规模仍能以中等至良好收率获得目标产物3a53%0.64 g4a40%0.46 g。苯并[b]氮杂辛酮产物3系列3a−3hh和2-烯基喹啉产物4系列4a−4z均展现出良好的底物普适性包容多种供电子/吸电子取代基及不同位置的取代基。苯并[b]氮杂辛酮衍生物对SW-480、HCT-116、HeLa三种人癌细胞株表现出强抑制活性与阳性对照5-FU相当具有良好的先导化合物开发潜力而2-烯基喹啉产物4未显示出显著抗增殖活性。产物可多样化修饰3a和4a可进一步转化为2-氯苯并[b]氮杂辛、3,4,6-三苯基苯并[b]氮杂辛、2-苯甲酰喹啉及多环产物等体现了良好的结构拓展性。三、主要内容反应条件优化作者以1a与2a为模型底物[RhCp*Cl2]2/AgSbF6为催化体系系统筛选了催化剂、溶剂、添加剂及反应温度。关键发现如下催化剂[RhCp*Cl2]2效果最优[CoCp*(CO)I2]、[IrCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2均无效。合成3的最优条件条件A丙酮溶剂 Mn(OAc)21 equiv O2气氛 60°C12 h3a收率62%无4a生成。合成4的最优条件条件BDCE溶剂 H3BO31 equiv 空气 120°C12 h4a收率55%3a仅痕量。无催化剂时反应不发生entry 24证明了Rh(III)催化必不可少。底物适用范围苯并[b]氮杂辛酮product 3系列苯胺环上对位含供电子基Me、OMe或吸电子基OCF3、F、Cl、Br、酯基的底物1均可反应以中等至优秀收率得到3a−3h。邻位2-Me、2-F、间位Me、F取代底物也同样适用3i−3l。R2位为取代苯基、萘基、2-噻吩基及脂肪烷基Me、Et、CF3的底物均兼容3m−3x。环丙烯酮2的适用范围涵盖EDGMe、t-Bu和EWGF取代以及不对称环丙烯酮3hh。2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯胺与环丙烯酮反应收率为82−94%3cc−3gg。2-烯基喹啉product 4系列苯胺环上对位、间位、邻位含Me、OMe、F、Cl、Br、CF3、NO2等取代基的底物均能以[51]环化顺利得到4a−4k。特殊底物苯并二氧戊环胺、萘胺衍生物及R2含取代苯基或甲基的底物也适用4l−4t。2-(环戊-1-烯-1-基)苯胺可生成菲啶衍生物4u。不对称环丙烯酮反应区域选择性给出了单一区域异构体4z。反应机理基于实验机理研究及文献报道提出了两条反应路径的合理机制合成3a的路径[53]条件A/丙酮Rh(III)与1a配体交换生成中间体I经分子内C-亲核进攻给出IIII与2a配位后III在丙酮中发生2a对N−Rh键的迁移插入得到IVβ-碳消除后经还原消除生成3aRh(I)被Mn(OAc)2/O2氧化再生Rh(III)。合成4a的路径[51]条件B/DCEH3BO3共享I−III中间体后在DCE/H3BO3条件下发生2a对C−Rh键的迁移插入得VIβ-碳消除后经脱金属质子化得VIII和Rh(III)VIII发生分子内N-亲核加成得IX最终经芳构化驱动的脱水消除生成4a。两条路径的分叉点在于中间体III中2a的插入方式丙酮中优先N−Rh键插入→3DCE/H3BO3中优先C−Rh键插入→4。放大合成与产物修饰3 mmol规模放大合成3a收率53%0.64 g4a收率40%0.46 g。产物可以进一步转化3a经POCl3得2-氯苯并[b]氮杂辛5经Tf2O/吡啶及热消除得3,4,6-三苯基苯并[b]氮杂辛74a经蓝光氧化裂解得2-苯甲酰喹啉8经Rh(III)催化与二苯乙炔反应得多环产物9。抗癌活性作者以5-FU为阳性对照对三种人癌细胞株SW-480、HCT-116、HeLa进行评价。大多数苯并[b]氮杂辛酮衍生物表现出显著抑制活性IC50值与5-FU接近具有进一步研究潜力。代表性数据3u对SW-480的IC50为6.96 μM5-FU9.70 μM3ee对HeLa和HCT-116的IC50分别为9.99 μM和10.43 μM5-FU10.65 μM和7.49 μM。2-烯基喹啉产物4在本研究的细胞毒性检测中未显示出显著活性。总结本文发展了一种条件可控的选择性合成策略通过C−H键活化引发的形式[53]或[51]环化反应实现了2-烯基苯胺与环丙烯酮的选择性偶联分别高效合成苯并[b]氮杂辛酮或2-烯基喹啉两类高价值N-杂环骨架。该方法底物易得、反应路径新颖独特所得苯并[b]氮杂辛酮衍生物具有与阳性对照5-FU相当的显著抗癌活性且反应原子经济性优异易于放大未来在相关领域具有广泛的应用前景。文章链接https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01518
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