HA-PEG 改性纳米粒实现体内长效循环的原理剖析

前置行业背景导读

在微纳米活性物质输送载体体系内，仅依靠聚乙二醇修饰的载体虽能实现基础长效体内循环效果，但定向识别作用偏弱，还易在肝脏、脾脏部位出现无差别聚集，该类问题长期难以改善。透明质酸接枝聚乙二醇（HA-PEG）是由透明质酸与聚乙二醇化学键合得到的双亲水性功能高分子原料，同时兼具长效循环隐蔽特性与 CD44 位点主动识别能力，是近些年用于定向型微纳米载体改性的主流原料。

图为：HA-PEG结构式

一、单一 PEG 与 HA-PEG 修饰载体综合性能对照总表

二、HA-PEG 实现长效体内循环三层核心作用机制

1.内层 PEG 链构建基础隐形屏障

￮ PEG 分子具备高度柔性，水溶液中自发向外舒展，依靠强空间位阻效应阻隔血液内白蛋白、免疫球蛋白、补体蛋白吸附，从根源抑制 “蛋白冠” 形成；

￮ 无蛋白包裹的纳米颗粒无法被巨噬细胞表面清道夫受体识别，大幅降低网状内皮系统快速清除效率；

2.外层透明质酸叠加高密度亲水防护层

￮ 透明质酸大分子链携带大量羟基、羧基极性基团，可结合数倍于自身质量的水分子，在 PEG 外层叠加一层加厚水合保护膜；

￮ 纯 PEG 载体长时间血液循环后仍会缓慢吸附微量血浆蛋白，HA 外层可进一步弱化蛋白与颗粒表面接触概率，持续延长血液滞留时长；

￮ HA 为人体天然多糖，体内可通过透明质酸酶缓慢降解，代谢产物无脏器蓄积，细胞与活体Poison 性极低。

3.CD44 受体靶向降低非特异性脏器截留

￮ 实体瘤细胞膜高表达 CD44 特异性受体，HA 可准确识别并稳定结合病灶细胞；

￮ 仅依靠 EPR 效应的纯 PEG 载体无靶向识别能力，绝大多数载体被免疫器官截留，药物富集浓度偏低；HA-PEG 修饰后载体优先向组织聚集，减少正常脏器药物暴露，降低全身副作用。

三、HA-PEG 修饰纳米粒标准化完整操作流程

1.基底纳米粒制备：取用西安瑞禧现货 mPEG-PLA，采用溶剂挥发法制备载药空白纳米粒，MWCO 10000 透析袋除去二氯甲烷有机溶剂；

2.表面接枝反应配制：将 HA-PEG 与纳米粒悬液按照摩尔比 0.3:1 混合，调节缓冲液 pH 至 7.4，室温避光低速搅拌 4 h 完成共价接枝；

3.多级透析纯化：连续透析 24 h，每 6 h 更换全新无菌 PBS，彻底去除未共价结合的游离 HA-PEG，避免游离多糖干扰细胞靶向实验；

4.分装避光储存：0.22 μm 水系滤膜除菌，分装为 1 mL 小规格冻存管，-20℃避光密封，禁止整瓶反复冻融破坏 HA 多糖链结构。

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